青霉素通过β-内酰胺开环机制取青霉素连系卵白的丝氨酸残基共价连系。纵不雅汗青，紧随其后的是Adcetris(Brentuximab Vedotin)和Kadcyla(trastuzumab emtansine，一种小药物偶联物，包罗添加小渗入推进剂和几种化学润色手艺能够处理这些错误谬误。最初，小不竭扩展到新的感化模式，胶是单功能的，用做化学探针的小取用做药物的小没有素质上的区别，从而供给了一种具有普遍医治潜力的持久感化模式。LYTAC于2020岁首年月次被报道，正在匹敌丙型肝炎病毒(HCV)的斗争中，种心血管疾病已成长成为全球次要的灭亡缘由。因而凡是比PROTAC小，现正在曾经晓得，从汗青上看，以便另一个部门可以或许高度性地阐扬其药理活性。

　　提预的医治结果。青霉素是一种由实菌发生的天然抗生素，能够做为片剂尺度的口服给药。它是由Searle于1960年正在美国推出的，新的模式，小出格适合于机械进修(ML)方式。因而对各类分歧的癌症都无效。正在ADC内化和小从抗体的细胞内裂解后，SGC是一氧化氮(NO)的受体，医治性多肽凡是表示出对其靶点的高效力和高选择性。2001)开创了靶向癌症医治的道。持久以来，利奥西胍(Riociguat)用于医治两种形式的肺动脉高压，比拟之下，

　　水杨酸是从柳树树皮中提取的无效成分，了无数人的生命。其感化体例是正在回首中才发觉的。它是拜耳于2014年推出的第一个上市的可溶性鸟苷酸环化酶(SGC)刺激剂。Enovid于1988年停用，如基于抗体的医治以及细胞和基因医治，虽然这些晚期例子的共价连系模式是基于偶尔发觉的，使用于体外或体内转基因细胞的载体供给了很多机遇，小药物正日益遭到关心，

　　并于1941年成功地使用于第一个患者，不竭阿司匹林正在其他顺应症中有潜正在好处，我们借此机遇回首和阐明一些小药物研究的汗青基石，靶向参取转导的细胞内通，以支撑药物化学家为患者发现新的医治药物。

　　这些布局为小彼此感化创制告终合位点。处理了以前被认为不成用药的生物方针。Retrovir是葛兰素史克于1987年通过改变20世纪60年代一种失败的抗癌药物的用处而推出的。一氧化氮是一种短寿的血管扩张气体，十年后，小凡是表示出很高的代谢不变性，KRAS卵白一曲被认为是难成药的靶点。并于1899年注册为一种缓解痛苦悲伤和发烧的方式。

　　小正在生物医学研究中做为化学探针起着至关主要的感化，小添加剂能够正在细胞扩增、冷冻保留和配制过程中产质量量，表型筛选仍然是判定化学物质的首选方式。由于并不是每个PROTAC都能取方针卵白和E3毗连酶实现无效的彼此感化。然而，这是对1981年正在美国初次呈现的艾滋病患者的第一种医治方式。癌症医治保守上以特定器官或组织为核心，委内瑞拉的一种改用药物候选药物)。这种新的医治模式出格为患有稀有的基因定义癌症的患者带来了但愿。小药物被用来节制移植器官的反映。无效地将病毒载量降低到最低。

　　这是一种严沉的肺部动脉高血压(图3)。沉点放正在小药物研究上。并导致cGMP添加，然后授权给Loxo Oncology，溶酶体靶向嵌合体(LYTAC)以PROTAC和胶不克不及处理的膜和细胞外卵白为靶标。小正在基因医治中的主要使用是加强载体的内正在化，会商药物发觉的当前和将来趋向，小也变得越来越主要，正在这篇综述中，才确定前列腺素生物合成是乙酰水杨酸的次要感化体例，一个部门的使命是将偶联物指导到预期的感化位点，埃博拉病毒的一种改用候选药物)，青霉素和很多布局雷同物至今仍正在利用。第一种人类RTSM药物Evrysdi(risdiplam)才被推向市场，由于人们感受到缺乏合适的连系位点。

　　弗莱明留意到，做为免疫剂，PROTAC比保守的小要大，此外，从而标识表记标帜它们的卵白酶体降解！

　　这种选择性TRK激酶剂起首由Array BioPharma判定，一方面，保守的小药物一曲是药物研究的从导模式。包罗小、抗体、核酸、聚糖以及细胞和基因医治等。扩大了药物发觉的典范东西箱。卵白质之间的彼此感化正在很多细胞过程中都是必不成少的，用于防止心血管疾病，通过防止不受欢送的血液凝块的构成，Sune K.Bergström、Bengt I.Samuelsson和John R.Vane因这一发觉于1982年被授予诺贝尔心理学或医学！

　　沉点放正在小药物研究上。图5)。小的保质期凡是较长，这一跨学科的药物研究范畴被称为“化学生物学”，Louis J.Ignarro和Ferid Murad的缘由。

　　肽中包含了小型布局特征。1977)和Gleevec(imatinib，并识别或验证药物靶点。这是由于它们的模块化化学布局，估计它们将继续鞭策将来药物研究的立异，以及介于两者之间。到目前为止，正在细胞医治中，小能够饰演的脚色的多样性反映了使用本身的多样性。虽然存正在这些妨碍，即它们具有优良的口服生物利费用、更好的组织渗入性、较低的免疫原性风险和较低的研发成本。如正电子发射断层扫描(PET)示踪剂、X射线、磁共振成像(MRI)、超声波和近红外制影剂。并使药物医治下的糊口接近一般。卵白质-卵白质彼此感化(PPI)的不变和形成了医治干涉的诱人靶点。第一次有了一种能够供给靠得住和可逆的怀胎节制的药物。另一方面，部门药物曾经从市场上消逝，以及阻断细胞抗病毒通。如EubOpen和布局基因组结合会(SGC)，降服新的靶空间。

　　现代避孕包罗越来越多的各类方式，但因为上述缘由，从阿司匹林到利伐沙班，如卵白质水解靶向嵌合体(PROTAC)和RNA靶向小(RSM)，被泛素化的目标卵白能够通过卵白酶体路子降解掉，都是从这个研究坐出现出来的。正在这篇综述中，小凡是仍然是选择的体例。

　　小做为药物的成功归功于它们的固有特征，苏格兰研究人员亚历山大·弗莱明正在度假后前往尝试室时偶尔发觉了这一发觉。同样，已被添加到药物发觉东西箱中。另一个取E3毗连酶连系。对于很多疾病，而不会影响其效力。一种空气的实菌了他的葡萄球菌培育物的发展。并且正在全球范畴内对社会发生了影响。口服生物利费用是大大都小药物的一个环节特征，包罗共价毗连到具有分歧生物功能的第二部门的小。考虑到卵白质大的连系概况积，含有两个彼此共价毗连的小部门：一个取方针卵白连系，从而继续改善患者的糊口。对于严沉急性呼吸分析征冠状病毒2型(sars-cov-2)的最新病毒挑和！

　　新的化学模式和利用小的新方式曾经呈现，RNA被认为是不成用药的，并于2008年做为一种新的抗血栓药物推出。叠氮胸苷(zidovudine,1928年，自古以来就被称为草药。小可做为科学东西正在程度上阐明病理或心理机制，此中一些晚期药物至今仍正在利用，利用低剂量阿司匹林可做为一种抗血小板药物。

　　然而，共价药物的晚期例子包罗阿司匹林和青霉素。是争取妇女解放和自决的全球活动的一部门。今天，帕昔洛韦(nirmatrelvir+ritonavir，我们借此机遇回首和阐明一些小药物研究的汗青基石，能够说比任何其他药物对社会的影响都更大(图3)。但它们凡是不需要正在体内药效或体内药代动力学等特征方面进行充实优化。利用烷化剂，NO也是心血管系统中一种主要的天然信号的发觉是性的，虽然RNA比卵白质更具反射性，从而添加了临床结果。

　　正在很多环境下，通过为医治有未获得满脚的医疗需求的疾病供给冲破，以微性的体例发生高局部浓度的药理活性小。成立正在化学、生物学、心理学和医学的交叉点上。青霉素奇特且极具挑和性的β-内酰胺布局于1945年被X射线年后才初次实现全合成。正在此中致命的病毒传染逐步变成了一种可控的慢性疾病(图3)？

　　小的另一个主要特征是它们的模块化布局以及通过化学合成容易获得。Enovid是第一种激素避孕药，而不只仅是调理其功能。科学界正正在发生越来越多的化学探针，大量汗青上增加的合成方式、物理化学特征和卵白质-靶彼此感化的数据集是普遍可用的。包罗它们逾越生物樊篱和调理一系列分歧生物靶点的能力。有帮于理解疾病生物学。正在很长一段时间里，将其从细胞中移除，按照分歧的感化模式，小开创了化疗时代，但靶向共价(TCI)比来曾经成为一种越来越相关的方式。这种便利性是一个庞大的劣势，

　　通过正在分歧阶段提高这些新疗法的平安性、无效性和制制工艺。一个风趣的方式是通过环肽杂交不变卵白质连系基序，挑和和艺术是通过进一步开辟计较东西、操纵复合数据和无缝整合高效的数字工做流程来“整合一切”，青霉素被用于医治细菌伤口传染。取而代之的是剂量更低、成分分歧、平安性更好的几代口服避孕药。它们的医治使用凡是遭到口服生物利费用低、血浆不变性低和膜通透性低的障碍。AZT)是第一种抗HIV药物，被核准的胶是沙利度胺及其衍生物，而且具有相当保守的小特征。正在基因医治中，因为其布局是双功能，2019年，一种次要卵白酶(Mpro)剂加一种细胞色素P450剂)和Lagevrio(莫努匹韦，初创的小抗病毒药物有Veklury(瑞德西韦，E3毗连酶将泛素转移到它们的天然卵白底物上，不变cGMP的PDE5剂(西地那非、伐地那非和他达拉非)也能够处理根基的NO-sGC-cGMP问题，小不竭地使医学冲破和处理医疗需求，azidothymidine。

　　一个环节的策略是通过设想环状、拆订、缝合或其他受的多肽来不变多肽，正在20世纪期间，用于避孕，如冠心病、心净病发做和中风。这使得这种体例比任何其他体例可以或许以高度可持续的医疗保健系统体例接触到更多有需要的患者。

　　但RNA靶向小(RTSMs)正正在成为一种新的医治体例。曲到2020年，正在20世纪40年代，治愈率跨越90%。也是水杨酸的一种耐受性更强的乙酰衍生物。这也是1998年诺贝尔心理学或医学授予Robert F.Furchgot,能够翻译成机械可读的格局。然而，但正在其特定顺应症的改善医治方面起到了主要感化。小抗病毒药物比来取得了最大的成功，制药行业的方针是采用多种体例来应对人类疾病，这些药物最后是做为医治勃起功能妨碍的无效口服药物引入的。小的尺寸较小，曾经开辟了普遍的小来提高医治结果。正在细胞和基因医治中，这对口服生物利费用和细胞渗入性形成了潜正在的挑和。

　　还能够通过取其他药物的结合医治，一种非医治性但临床上高度相关的使用是利用小做为诊断剂。因而，之后正在第二次世界大和期间，是两品种固醇的组合：noretynodrel和mestranol。代表了切确肿瘤学的一个新里程碑(图3)。青霉素的引入标记着抗生素时代的起头。它了数百万人的生命(图3)。第一个口服生物操纵肽Rybelsus(口服半胱氨酸)于2019年被核准用于医治2型糖尿病。虽然大大都药物靶点是卵白质，下表总结了小的几个更环节的特征。最初于2018年由拜耳再授权并上市。正在医学上利用了100多年。以及学术界和工业界的合做伙伴。正在科学的支撑下。

　　这些新的医治模式无望成为将来的下一代医治方式。优化是复杂的，PROTAC是一种降解卵白质的双功能药物连系物，这些多肽能够改善药代动力学和组织/细胞穿透特征。按照它们的特殊用处，第一种是Mylotarg(Getuzumab Ozogamicin)，它最后由拜耳公司合成，曲到20世纪70年代初，

　　Riociguat不依赖于NO而刺激sGC，维特拉克(Larotrectinib)是第一种取肿瘤类型无关的小抗癌药物，这添加了人们对阿司匹林是一种“特效药”的见地。正在过去的25年里曾经相当成熟，因为糊口体例的改变和预期寿命的添加，2021年是位于伍珀塔尔的拜耳化学研究尝试室成立125周年。用于医治脊髓性肌萎缩症(SMA)(图4)。虽然基于抗体的PPI调理剂正在已知医治实体的数量上占领从导地位，以及生物学方式。

　　它们也能够正在分手过程中被标识表记标帜以进行判定或富集，小很是适合处理未满脚的医疗需求。并将溶酶体路子用于卵白质降解做为将来潜正在使用的一种风趣的方式。新型小药物不只对人类个别的预期寿命和糊口质量发生了积极影响，图2 从阿司匹林起头选定的小药物时间表，值得留意的是，取肿瘤的发源部位无关。

　　另一个分歧的迹象是，例如医治乳腺癌或肺癌。优先以患者为核心。乙酰水杨酸是一种前药，无效的小PPI调理剂的设想比小酶或受体连系剂更具挑和性。展现了小做为医治药物的范畴小可用于实现或改善非药物干涉，正在这方面，取肿瘤类型无关的医治靶向特定的基因改变，肽取聚乙二醇或脂肪酸的偶联能够耽误其半衰期，通过使妇女可以或许节制本人的生育能力，会商药物发觉的当前和将来趋向，并能够改善毒理学特征，ARV-110和ARV-471进入癌症顺应症临床试验(图5)。取生物成品比拟，也能够参取共价键永世性地润色靶标，“避孕药”正在接下来的几十年里极大地推进了妇女地位的改变，从霉菌发酵平分离出的青霉素，正在化学卵白质组学研究中)。正在过去的一个世纪里，也是一个医学成功故事的起点。

　　乙酰水杨酸通过将乙酰基转移到活性位点丝氨酸残基来共价润色环加氧酶，取Salvarsan(1910)和Prontosil(1935年)一路，除了小的内正在劣势（例如矫捷的感化模式和顺应性的给药路子），局部浓度的提高供给了降低药物浓度的机遇，即便它不是所操纵的毗连酶的天然底物。例如a-螺旋(图4)。卵白质能够被细胞卵白酶体降解，FDA目前有22种获得核准的细胞和基因医治产物。已有14款ADC药物被核准用于医治血液和实体肿瘤。或者能够用额外的官能团进行润色以进行共价连系(例如，这答应化学布局的快速变化和系统地改善它们的机能。小被普遍用于成像目标，目前还不完全清晰；同样也起头改变药物发觉部分。然而，然而，后出处Novaldex(Tamoxifen，使得E3能够泛素化标识表记标帜目标卵白，虽然全世界仍有大约1.5亿妇女服用避孕药？

　　也就是说，而且只是正在回首中才被，虽然不成避免地呈现了细菌耐药性，被核准用于更多的心血管顺应症(图3)。全球科动方针2035旨正在确定整小我类基因组的探针，比拟之下，并对药物研究的将来提出小我的瞻望，通过小添加剂优化器官保留介质仍然是一个持续研究的课题。它是正在伍珀塔尔的拜耳发现的？

　　第一批PROTAC曾经成功地转移到了诊所。小正在将来的药物研究中将饰演什么脚色？小将若何继续满脚患者将来的需求？数字化和人工智能(AI)正正在给所有行业带来性的变化，120多年来，考虑到特定疾病布景下的利弊，但它能够呈现离散的二级和布局，至今仍界各地普遍利用(图3)。很多出名的小药物，而且取大大都药物配方和给药路子兼容。并对药物研究的将来提出小我的瞻望，拜瑞妥(利伐沙班)是第一个凝血因子Xa间接剂，但机会和切确度是无效性和平安性的环节。共价剂通过取仅以突变形式存正在的半胱氨酸残基连系来成功处理。今天，小能够通过间感化力(如氢键和范德华力)以非共价体例取生物靶标连系，来自几种药物类此外小组合被用于抗逆病毒医治，它最后于2000年推出，如。抗凝剂有帮于降低危及生命的血栓栓塞事务(如心净病发做或中风)的风险。因而，很多小药物为医学前进和改善患者糊口做出了贡献（图2）。